Cell杂志发表

    北京大学分子医学研究所程和平教授研究组与合作者为共同第一作者和共同责任作者的论文于7月25日在Cell杂志发表。该论文“单个线粒体超氧炫”以配图 “Featured Article”形式发表, Cell杂志编辑采访论文作者的录音也在同期新栏目“Paperclips”中播出。http://www.cell.com/content/article/fulltext?uid=PIIS0092867408007691，Cell Online#paperclips

活性氧族（reactive oxygen species, ROS）是含氧并具有高反应活性的一类自由基或分子，其中超氧阴离子是一种高活性氧自由基，并且是细胞内ROS的最初生成形式，广泛参与细胞信号调节、代谢、生存和凋亡，而氧化应激是衰老和多种重大疾病如心肌梗死、脑卒中、糖尿病、老年痴呆症等重要机制之一。

ROS信号研究历史悠久，从发现ROS在疾病过程中的重要作用，到发展抗氧化剂治疗，及至近来对ROS信号生理功能的认识，取得了很多进展，但许多基本问题仍未得到解答，或者还存在很大争议，如局部和整体ROS信号的调节机制、电子传递链中ROS产生部位及相对于线粒体膜的定向等。这些问题和争议未得到解决，主要原因之一是由于缺乏可以实时、原位监测ROS信号的方法。由于超氧的半衰期短并且很容易自发地转化为过氧化氢，使它成为最难检测的ROS信号。作者发明的高特异性超氧蛋白指示剂，让人们第一次“看”见线粒体超氧产生过程，大大提高了亚细胞ROS信号检测的时空精确性。不仅如此,通过心肌特异性表达超氧荧光指示剂的转基因小鼠，已实现在跳动的心脏中观测单个线粒体动态超氧事件。

本文作者发现一种新的细胞超氧生成事件，并命名为“超氧炫”（superoxide flashes）。超氧炫是细胞内（含102-104个线粒体）单个线粒体中超氧信号的瞬时爆发现象，这是首次在活体细胞中观测到局部、间歇性、量子化超氧的产生。超氧炫为线粒体膜通透性转运孔道(mPTP)开放所触发，与线粒体电子传递链活性密切相关。上述发现是基于发明了一种新颖的高特异性超氧指示剂，即基因编码的、定位于线粒体的可用于实时测量的荧光蛋白。

超氧炫代表线粒体ROS产生和信号转导的一个基本单位，可以作为生理性ROS信号和mPTP活性的生物标记物，而失控的超氧炫则参与氧化应激情况下细胞损伤过程。生理情况下，超氧炫具全或无的特性，信号频率低；病理性mPTP开放及超氧炫活性失控参与了心肌缺氧/再灌注早期ROS的爆发过程。

由于超氧炫因mPTP短暂开放而触发，可以用超氧炫的活性来反映mPTP功能与活性，这是多年来mPTP研究孜孜以求的一个进展。由于多种类型的细胞在静息状态下均有超氧炫发生，提示在静息情况也存在随机及低频mPTP活动，对生理性ROS信号起作用。

最后，作者有关线粒体基质中量子化ROS生成机制的发现，将有助于推进细胞内ROS信号、线粒体功能和细胞代谢领域的研究。此前，研究者们普遍认为线粒体ROS产物仅仅来源于线粒体的连续呼吸过程。超氧炫则提示单个线粒体内存在一过性及量子化ROS生成机制，即由mPTP活动加速或重新调整线粒体呼吸和电子传递链活性。因此，影响mPTP活性的外部因子可以调节线粒体代谢率，量子化超氧信号在细胞水平上的时空整合也为理解生命活动过程中ROS信号的多样性提供了新基础。

触发mPTP开放并随后导致超氧炫产生的确切机制目前尚不清楚，而此问题的解答无疑具有重要意义，因为这将有助于明确在应激状态下调节细胞代谢、生存或凋亡的重要因素。不同类型细胞中超氧炫的基础频率有很大差异，新生心肌细胞中超氧炫的发生频率远大于成年心肌细胞，提示超氧炫可能与细胞代谢、生长、增殖功能相关。

上述工作对自由基和线粒体研究领域有三方面的意义，一是找到了新的ROS信号指示剂，二是超氧炫可作为氧化应激相关疾病的生物标记物，三是对生理和病理状况下mPTP和电子传递链功能有了新认识。超氧炫的发现将为认识氧化还原信号、细胞代谢、药物开发、衰老、健康与疾病过程中mPTP功能等开启新的研究方向。