我单位下列项目参与申报2016年度广东省科学技术奖，现将项目信息予以公示，公示期自2015年5月19日至 2015年5月25日。公示期内如有异议，可向北京大学科学研究部反映，异议人需用真实姓名，并提供手机号码、电子邮件等联系方式；异议单位书面材料需加盖单位公章。
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北京大学科学研究部
2016.5.19
附:公示内容
项目名称 基于临床疗效的中药复方多成分多靶点多层次整合效应研究 主要完成单位 单位1: 广州中医药大学第二附属医院 单位2: 北京大学 … 主要完成人 （职称、完成单位、工作单位、贡献证明材料） 1.卢传坚（教授、广州中医药大学第二附属医院、完成单位1、对创新点2，3做出贡献。是本成果4项主要支撑项目的负责人、10项发明专利发明人，发表研究论文30篇。提出按照中医表型确定药效筛选模型的整体思路以及临床导向的研究策略，进行了银屑灵药效模型的确定以及临床优化处方的临床验证工作，证实了研究策略的可行性。旁证材料：专利证书1，专利申请书4-12，著作权证书1，论文1,6-8,11,12,14,15,17-19, 22,23, 27 -30,32, 33,36, 50-52，61,64, 95-99 2.赵瑞芝,研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第1，2创新点做出贡献。利用化学计量学方法设计了银屑灵片、脑脉II号胶囊处方优化工艺并进行具体实施；确定了银屑灵优化方以及脑脉II号胶囊中的主要有效成分并进行了验证，进行了银屑灵优化方、复方虎杖配伍作用研究，从药物动力学角度阐明中药复方整合效应，并进行了血瘀银屑病模型的制作研究。 旁证材料：专利证书1-2；专利申请 4-7,11-12；论文3, 17, 18,20, 21, 25-28，31, 32, 34, 35, 44-47, 53-55, 58, 59，71, 72, 100 3.朱伟研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第1，3创新点做出贡献。构建慢性肾病研究数据库，采用网络药理学和复杂网络构建技术开展预测复方成分-靶点关系并进行机制研究。旁证材料：专利证书3，知识产权1，2，论文6，9, 36-38，62,63,65-67, 74-78, 84-87, 101 4.韩凌, 研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对本项目主要贡献：对第1创新点做出贡献。进行了银屑灵抗炎作用的研究，进行了银屑灵及其主要成分对角质形成细胞增殖的影响、凋亡的影响，以及对相关信号通路的作用等. 旁证材料：专利证书1，专利申请4-7，论文19,29,68-70, 79-83 5.徐筱杰:教授,北京大学,完成单位2, 对本项目主要贡献：对第1，3创新点做出贡献。提出反向筛选理念，并指导研制银屑病数据库、慢性肾病数据库；指导开展银屑病及银屑灵相关的反向药理学及网络药理学研究，指导在中药复方中实施前沿亲和色谱以及分子印迹技术。 旁证材料：软件著作权证书1，论文2, 4-6，8,13,16，21，39，60 6. 卢传礼,助理研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1,对本项目主要贡献：对第1创新点做出贡献。进行了土茯苓多糖活性及机制探讨，进行了土茯苓的分离，以及部分活性成分活性及机制研究。发表研究论文3篇。在该项目中工作量占本人总工作量的50%。是第1，9,11,12篇论文的第一作者 7. 陈少丹:助理研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1,对第1创新点做出贡献。采用生物-化学相结合的方法对治疗银屑病的中药复方PSORI-CM01的活性成分进行了研究；构建了中药复方银屑灵的HPLC指纹图谱并建立其质量控制方法；采用超高效液相-高分辨多级质谱联用技术对中药复方银屑灵的复杂成分进行了全面分析，进行了银屑灵中主要药材莪术的活性成分研究。 旁证材料：专利申请11-12；论文8, 11, 13, 22 8.袁小红,研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第1创新点做出贡献。进行尿毒灵等中药及复方中抗TGF-β1的活性成分；制备了柯里拉京分子印迹聚合物及缬沙坦分子印迹聚合物，对分子印迹技术在中药物质基础研究中的运用进行了研究。旁证材料：专利证书2，论文8， 39-43， 56， 57， 73 9.吴钉红:助理研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第1创新点做出贡献。运用计算机辅助虚拟筛选技术和生物网络的构建与分析技术快速预测中药复方的有效成分，完成了活血化瘀中药，和通冠胶囊治疗冠心病的作用机制和有效成分的预测。旁证材料：论文13, 16, 21, 60 10,王冬梅,实习研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第3创新点做出贡献.构建了银屑病成分-靶点天然数据库，并进行了银屑灵中成分-靶点关系预测研究。旁证材料：软件知识产权1，论文61， 64 12.危建安,副研究员, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第1创新点做出贡献.进行了银屑灵及其中成分信号通路研究；对尿毒灵中成分进行机制探讨。 旁证材料：论文88-94 13.余靖宏, 广州中医药大学第二附属医院、完成单位1, 对第2创新点做出贡献.进行了银屑灵中成分-靶点关系探讨，以及用动物及细胞水平上活性成分作用的证实。 旁证材料：专利，论文27, 28，51 项目 简介 中药复方是中医临床最常见的使用方式，其多成分、多靶点、多层次整合效应对于复杂疾病的治疗具有单一靶点疗法难以比拟的优势。然而，由于其成分复杂、物质基础不清，导致其整合效应的作用机制不明，严重制约其广泛应用。 本项目以多学科交叉、融合的技术方法，开展中药复方整合效应研究，揭示银屑灵片、脑脉II号胶囊、尿毒灵口服液、通冠胶囊等名老中医验方治疗银屑病、中风后遗症、糖尿病肾病和冠心病的整合效应及其科学内涵。 研究主要发现为：（1）银屑灵治疗银屑病的活性成分主要为芍药苷、落新妇苷、异秦皮啶、土茯苓多糖等，可通过下调IL6、IL22和IL23水平，分别影响p38和ERK信号通路及免疫系统，多层次发挥抗炎、抑制角质细胞增生、促进角质细胞分化及调节免疫的整合效应;与单味药材相比，银屑灵复方中主要活性活性成分生物利用度可提高4.5-9倍，揭示其整合效应还体现在药物动力学层次；（2）脑脉II号治疗中风后遗症的有效部位为其乙醇提取部位，其作用环节在于减少出血后的应激损伤，白藜芦醇、虎杖苷为其主要活性成分，具有保护神经组织的作用，配伍可显著促进白藜芦醇、虎杖苷吸收，揭示了脑脉II号治疗中风后神经损伤的整合效应；（3）尿毒灵治疗糖尿病肾病活性部位为氯仿提取部位，活性成分为大黄素，人参皂苷Rd、Rh2，胡萝卜素等，作用靶点为TGF-β1，作用途径为抑制肾小球系膜细胞增殖；（4）构建通冠胶囊 “小分子化学成分―靶标”相互作用网络，发现9个靶标，作用机制包括抗凝、抑制血小板活化和抗炎，方中类药性分子61%来自君药丹参，37%来自臣药黄芪，佐药和使药各占1%。类药性分子的数目与中药的君臣佐使配伍一致，该方作用靶点为纤溶酶原激活物抑制剂-1，有效成分包括丹酚酸B，大黄酚、大黄素等。 项目创新点如下： 首次提出“疾病导向，反向筛选”的多向药理学研究策略，以疾病关键靶点为导向，虚拟筛选，然后通过多克隆抗体在中药复杂体系中直接筛选与验证，分子烙印一步制备药效成分，避免传统分离纯化后筛选单一化合物的繁杂过程； 根据中医辨证论治的特点，建立银屑病血瘀证病证结合动物模型，其外观表现、微观环境及病理变化与银屑病的临床表现高度一致，为客观评价中药药效提供模式动物； 率先构建银屑病天然药物数据库和慢性肾病研究数据库，可快速有效筛选新型治疗银屑病和慢性肾病天然药物，并有利于中药“疾病靶点-中药成分-信号通路”整合效应机制研究； 首次利用多学科结合方法阐明了银屑灵、脑脉II号、尿毒灵、通冠胶囊等处方多成分、多靶点、多层次的整合效应，为其推广应用奠定基础，并为同类研究提供借鉴。 项目发表相关论文101篇，其中SCI收载21篇，他引629次；代表作10篇他引108次，获得授权发明专利3项；软件著作版权2项；项目培养广东省“千百十”工程国家级、省级培养对象各1名。 代表性论文专著目录 论文1：<名称> Polysaccharides from Smilax glabra inhibit the pro-inflammatory mediators via ERK1/2 and JNK pathways in LPS-induced RAW264.7 cells 论文2：<名称> Frontal immunoaffinity chromatography with mass spectrometric detection: a method for finding active compounds from traditional Chinese herbs 3：<名称> Rapidly Quantitative Analysis of emodin, resveratrol and polydatin in Chinese herb of Polygonum cuspidatumon one plate 4. New concept and approaches for drug discovery based on traditional Chinese 5. Frontal affinity chromatography combined on-line with mass spectrometry: A tool for the binding study of different epidermal growth factor receptor inhibitors. ANALYTICAL CHEMISTRY, 75 (23): 6388-6393 DEC 1 2003 6. Computational network pharmacological research of Chinese medicinal plants for chronic kidney disease. Sci China Chem,2010,53，(11)，2337-2342. 7. Qualitative and quantitative analysis of Smilax glabra Roxb by ultra high-performance liquid chromatography coupled with LTQ OrbitrapXL hybrid mass spectrometry. Molecules 2014,19: 10427-10439 8. Application of frontal affinity chromatography combined on-line with mass spectrometry to screening PAI-1 inhibitors from traditional Chinese medicine. Analytial Methods, 2012, 4（11）: 3744?3747 9. Optimization of astilbin extraction from Rhizome of Smilax glabra, and evaluation of its anti-inflammatory effect and probable underlying mechanism in lipopolysaccharide-induced RAW264.7 macrophages. Molecules, 2015,20:625-644 10血瘀致银屑病动物模型的建立及评价，时珍国医国药，2015,26（11）:2812-2814 知识产权名称 专利1：一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法, ZL 200910091066.5 专利2：一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法, ZL 200510086763.3 专利3：治疗老年男性高血脂症的药物组合物及其制备方法和应用，ZL201210343125.5 软件著作权3：治疗银屑病有效天然药物计算机预测数据库软件，2013SR016461 软件著作权：治疗慢性肾病中药活性成分计算机预测数据库软件，2014SR163365 推广应用情况 本项目研究成果首先服务于临床，已应用于广东省中医院的银屑灵片、脑脉II胶囊、尿毒灵、通冠胶囊等医院制剂的生产工艺及质量控制，为其更好的发挥疗效奠定了扎实的基础，随着我们研究的不断深入，质量控制指标不断明确，这些制剂生产质量不断提升，临床疗效不断提高，销量也随之不断增长，通过研究确定其活性成分后，以上医院制剂的销量增长幅度在20-50%之间，在提高临床疗效服务患者的同时，产生了良好的社会效益和经济效益。 本项目研究成果还为广东省中医院银屑灵片、脑脉II胶囊、尿毒灵、通冠胶囊等医院制剂进一步开发成现代创新中药奠定扎实的基础，目前通冠胶囊、银屑灵优化方以及有效组分群外用乳剂的新药开发已经顺利开展；应用本项目技术进行开发的紫花温肺止嗽制剂、莪棱胶囊、前列宝颗粒、消痞颗粒、参橘胶囊、培土清心颗粒等医院制剂目前已经转让，总转让金额达2260万元。 本项目构建的系统研究方法已在兄弟单位推广应用并产生效益。其中康美药物研究院引进我们创立的病-证结合模型方法，评价不同醋制工艺对柴胡疏肝解郁及莪术活性化瘀效果的影响，确定了最佳工艺，为其炮制方法标准化奠定了基础，有效提高了产品质量，新创产值409万元（3年）；江西中医药大学附属医院肺病科和心血管科引进我们创建的反向筛选快速筛选技术，对院内制剂温肺化纤颗粒和调脂1号胶囊开展研究，确定其中效应成分,对其提取生产工艺优化、剂型筛选和质量标准提高方面具有指导意义，相关研究已发表核心期刊论文2篇，获得国家发明专利授权1项，国家软件著作权2项，并为医院制剂的深度开发奠定扎实的基础；温州市中医院利用我们的反向快速筛选中药复方活性化合物技术，对治疗肝癌恶病质的经典方薯蓣丸开展研究，预测薯蓣丸的分子靶标、ADMET性质以及副作用，研究结果为后续研究提供了明确指向; 温州市中医院引进我们创建的反向快速中药复方活性成分筛选技术,进行了膈下逐瘀肠效应成分与作业靶点的研究,为其后续开发奠定了基础;广州泰睿生物科技有限公司利用我们创建的反向快速中药复方活性成分筛选技术进行了民间验方治疗咳嗽的活性成分及靶点研究,已取得阶段性成果,为其后续开发奠定了基础。上述结果显示，该技术的应用能够大大提高新药研发的速度和效率，节约了经济成本和人力资源。
